Nat Med | Mokhoa oa ho etsa 'mapa oa hlahala e kopaneng ka mefuta e mengata

Nat Med | Mokhoa oa multi-omics oa ho etsa 'mapa oa sebaka se kopaneng sa hlahala, sesole sa 'mele le likokoana-hloko tsa kankere ea mala a maholo se senola tšebelisano ea microbiome le sesole sa 'mele sa ho itšireletsa mafung
Leha di-biomarker tsa kankere ya mantlha ya mala di ithutilwe haholo dilemong tsa morao tjena, ditataiso tsa kliniki tsa hajwale di itshetlehile feela hodima ho hlophisa le ho lemoha diphoso tsa ho lokisa ho se tshwane ha DNA (MMR) kapa ho se tsitse ha microsatellite (MSI) (ho phaella ho diteko tse tlwaelehileng tsa pathology) ho fumana dikgothaletso tsa kalafo. Bafuputsi ba hlokometse kgaello ya kamano pakeng tsa dikarabelo tsa mmele tse itshetlehileng hodima tlhahiso ya dijini, diprofaele tsa dikokwana-hloko, le stroma ya hlahala sehlopheng sa kankere ya mala sa Cancer Genome Atlas (TCGA) le ho phela ha mokuli.

Ha dipatlisiso di ntse di tswela pele, dibopeho tsa bongata ba kankere ya mantlha ya mala a maholo, ho kenyeletswa le mofuta wa kankere ya sele, sesole sa mmele, stromal, kapa dikokwana-hloko tsa kankere, di tlalehilwe di amana haholo le diphetho tsa bongaka, empa ho ntse ho na le kutlwisiso e fokolang ya hore na dikamano tsa tsona di ama diphetho tsa bakudi jwang.
Ho sekaseka kamano pakeng tsa ho rarahana ha phenotypic le sephetho, sehlopha sa bafuputsi ba tsoang Setsing sa Sidra sa Lipatlisiso tsa Bongaka Qatar se sa tsoa hlahisa le ho netefatsa lintlha tse kopaneng (mICroScore) tse khethollang sehlopha sa bakuli ba nang le sekhahla se setle sa ho pholoha ka ho kopanya litšobotsi tsa microbiome le li-constants tsa ho hana sesole sa 'mele (ICR). Sehlopha se entse tlhahlobo e felletseng ea genomic ea lisampole tse foreshe tse hoamisitsoeng ho tsoa ho bakuli ba 348 ba nang le kankere ea mantlha ea mala a maholo, ho kenyeletsoa tatellano ea RNA ea lihlahala le lisele tse phetseng hantle tsa mala a maholo, tatellano ea exome eohle, receptor e tebileng ea T-cell le tatellano ea liphatsa tsa lefutso tsa 16S rRNA tsa baktheria, tse tlatselitsoeng ke tatellano ea genome eohle ea hlahala ho hlalosa microbiome haholoanyane. Phuputso e phatlalalitsoe ho Nature Medicine e le "Atlas e kopaneng ea hlahala, immune le microbiome ea kankere ea mala a maholo".

Sengoloa se phatlalalitsoeng ho Nature Medicine

Kakaretso ea AC-ICAM

Bafuputsi ba sebelisitse sethala sa genomic sa orthogonal ho sekaseka disampole tse foreshe tsa hlahala e hoamisitsoeng le ho bapisa dinama tse phetseng hantle tsa colon tse haufi (dipara tsa hlahala-tse tloaelehileng) ho tsoa ho bakuli ba nang le tlhahlobo ea histologic ea kankere ea colon ntle le kalafo ea systemic. Ho latela tatellano ea whole-exome (WES), taolo ea boleng ba data ea RNA-seq, le tlhahlobo ea litekanyetso tsa ho kenyelletsa, data ea genomic ho tsoa ho bakuli ba 348 e ile ea bolokoa 'me ea sebelisoa bakeng sa tlhahlobo e tlase ka tlhahlobo e mahareng ea lilemo tse 4.6. Sehlopha sa lipatlisiso se rehile mohloli ona Sidra-LUMC AC-ICAM: 'Mapa le tataiso ea likamano tsa' mele-kankere-microbiome (Setšoantšo sa 1).

Sehlopha sa limolek'hule ho sebelisoa ICR

Ha sehlopha sa bafuputsi se hapa sete e tloaelehileng ea matšoao a liphatsa tsa lefutso tsa 'mele bakeng sa tlhahlobo e tsoelang pele ea' mele ea mofetše, e bitsoang immune constant of rejection (ICR), se ntlafalitse ICR ka ho e khutsufatsa hore e be phanele ea liphatsa tsa lefutso tse 20 e akaretsang mefuta e fapaneng ea mofetše, ho kenyeletsoa melanoma, kankere ea senya le kankere ea matsoele. ICR e boetse e amahanngoa le karabelo ea immunotherapy mefuteng e fapaneng ea mofetše, ho kenyeletsoa kankere ea matsoele.

Taba ea pele, bafuputsi ba netefalitse tshwaelo ea ICR ea sehlopha sa AC-ICAM, ba sebelisa mokhoa oa ho arola sehlopha ka lihlopha tse tharo tsa liphatsa tsa lefutso ho arola sehlopha ka lihlopha tse tharo/lihlopha tsa 'mele oa ho itšireletsa mafung: ICR e phahameng (lihlahala tse chesang), ICR e mahareng le ICR e tlase (lihlahala tse batang) (Setšoantšo sa 1b). Bafuputsi ba tšoaile tšekamelo ea 'mele ea ho itšireletsa mafung e amanang le lihlopha tsa limolek'hule tse lumellanang (CMS), sehlopha se thehiloeng ho transcriptome sa kankere ea mala. Lihlopha tsa CMS li ne li kenyelletsa CMS1/immune, CMS2/canonical, CMS3/metabolic le CMS4/mesenchymal. Tlhahlobo e bontšitse hore lintlha tsa ICR li ne li amana hampe le litsela tse itseng tsa lisele tsa mofetše lihlopheng tsohle tsa CMS, 'me likamano tse ntle le litsela tse thibelang' mele le tse amanang le stromal li ile tsa bonoa feela lihlahleng tsa CMS4.

Ho CMS tsohle, bongata ba disele tsa tlhaho tse bolayang (NK) le disele tsa T bo ne bo le hodimo ho disele tsa mmele tse nang le immune e ngata ya ICR, ka phapang e kgolo ho disele tse ding tsa leukocyte (Setshwantsho sa 1c). Disele tsa mmele tse nang le immune ya ICR di ne di na le OS le PFS tse fapaneng, ka keketseho e tswelang pele ho ICR ho tloha tlase ho ya ho e phahameng (Setshwantsho sa 1d), e leng se netefatsang karolo ya ICR ya ho bolela esale pele kankereng ya mala a maholo.

Setšoantšo sa 1. Moralo oa thuto ea AC-ICAM, ho saena liphatsa tsa lefutso tse amanang le 'mele oa ho itšireletsa mafung, mefuta e fapaneng ea 'mele oa ho itšireletsa mafung le ea limolek'hule le ho phela.
ICR e hapa lisele tsa T tse ntlafalitsoeng ke hlahala, tse atolositsoeng ka mokhoa oa clone
Ke lisele tse fokolang feela tsa T tse kenang liseleng tsa hlahala tse tlalehiloeng li ikhetha bakeng sa li-antigen tsa hlahala (ka tlase ho 10%). Ka hona, boholo ba lisele tsa T tse ka hare ho hlahala li bitsoa lisele tsa T tse emelang (lisele tsa T tse emelang). Kamano e matla ka ho fetisisa le palo ea lisele tsa T tse tloaelehileng tse nang le li-TCR tse hlahisang e bonoe ho lisele tsa stromal le leukocyte tse nyenyane (tse fumanoeng ke RNA-seq), tse ka sebelisoang ho hakanya lihlopha tsa lisele tsa T (Setšoantšo sa 2a). Lihlopha tsa ICR (ka kakaretso le sehlopha sa CMS), clonality e phahameng ka ho fetisisa ea li-immune SEQ TCRs e bonoe lihlopheng tsa ICR-high le CMS subtype CMS1/immune (Setšoantšo sa 2c), ka karolo e phahameng ka ho fetisisa ea lihlahala tse phahameng tsa ICR. Ho sebelisoa transcriptome eohle (lijini tse 18,270), liphatsa tsa lefutso tse tšeletseng tsa ICR (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, le CXCL10) e ne e le har'a liphatsa tsa lefutso tse leshome tse holimo tse amanang hantle le clonality ea TCR immune SEQ (Setšoantšo sa 2d). Ho ba le klonality ea ImmunoSEQ TCR ho amana haholo le liphatsa tsa lefutso tse ngata tsa ICR ho feta likamano tse bonoeng ho sebelisoa matšoao a CD8+ a arabelang hlahala (Setšoantšo sa 2f le 2g). Qetellong, tlhahlobo e kaholimo e bontša hore letšoao la ICR le hapa boteng ba lisele tsa T tse ruisitsoeng ke hlahala, tse atolositsoeng ke clone 'me le ka hlalosa litlamorao tsa tsona tsa ho bolela esale pele.

Setšoantšo sa 2. Methati ea TCR le kamano le liphatsa tsa lefutso tse amanang le 'mele oa ho itšireletsa mafung, mefuta e fapaneng ea 'mele oa ho itšireletsa mafung le ea limolek'hule.
Sebopeho sa microbiome liseleng tse phetseng hantle le tsa kankere ea mala
Bafuputsi ba entse tatellano ea 16S rRNA ba sebelisa DNA e ntšitsoeng ho hlahala e tsamaellanang le lisele tse phetseng hantle tsa mala ho tsoa ho bakuli ba 246 (Setšoantšo sa 3a). Bakeng sa netefatso, bafuputsi ba boetse ba hlahlobile data ea tatellano ea liphatsa tsa lefutso tsa 16S rRNA ho tsoa lisampoleng tse ling tse 42 tsa hlahala tse neng li sa tsamaellane le DNA e tloaelehileng e fumanehang bakeng sa tlhahlobo. Taba ea pele, bafuputsi ba bapisitse bongata ba limela pakeng tsa lihlahala tse tsamaellanang le lisele tse phetseng hantle tsa mala. Clostridium perfringens e eketsehile haholo lihlampeng ha e bapisoa le lisampoleng tse phetseng hantle (Setšoantšo sa 3a-3d). Ho ne ho se na phapang e kholo ho mefuta-futa ea alpha (mefuta-futa le bongata ba mefuta sampole e le 'ngoe) pakeng tsa hlahala le lisampole tse phetseng hantle, 'me phokotso e nyane ea mefuta-futa ea likokoana-hloko e ile ea bonoa lihlampeng tse phahameng tsa ICR ha li bapisoa le lihlampeng tse tlase tsa ICR.
Ho fumana dikamano tse amehang tsa bongaka pakeng tsa diprofaele tsa dikokwana-hloko le diphetho tsa bongaka, bafuputsi ba ne ba ikemiseditse ho sebedisa data ya tatellano ya dijini tsa rRNA ya 16S ho hlwaya dibopeho tsa dikokwana-hloko tse bolelang esale pele ho phela. Ho AC-ICAM246, bafuputsi ba ile ba sebedisa mohlala wa regression wa OS Cox o kgethileng dibopeho tse 41 tse nang le di-coefficient tse seng tsa lefela (tse amanang le kotsi ya lefu e fapaneng), tse bitswang di-classifier tsa MBR (Setshwantsho sa 3f).
Sehlopha sena sa koetliso (ICAM246), lintlha tse tlase tsa MBR (MBR<0, MBR e tlase) li ne li amahanngoa le kotsi e tlase haholo ea lefu (85%). Bafuputsi ba tiisitse kamano pakeng tsa MBR e tlase (kotsi) le OS e telele ho lihlopha tse peli tse netefalitsoeng ka boikemelo (ICAM42 le TCGA-COAD). (Setšoantšo sa 3) Phuputso e bontšitse kamano e matla pakeng tsa lintlha tsa endogastric cocci le MBR, tse neng li tšoana le liseleng tsa hlahala le tsa mala a phetseng hantle.

Setšoantšo sa 3. Microbiome ka har'a hlahala le lisele tse phetseng hantle le kamano le ICR le ho phela ha mokuli.
Qetello
Mokhoa oa multi-omics o sebelisitsoeng thutong ena o nolofalletsa ho lemoha le ho sekaseka ka botlalo letšoao la limolek'hule la karabelo ea 'mele ea ho itšireletsa mafung kankere ea mala a maholo' me o senola tšebelisano-'moho pakeng tsa microbiome le sesole sa 'mele sa ho itšireletsa mafung. Tatellano e tebileng ea TCR ea hlahala le lisele tse phetseng hantle e senotse hore phello ea ho bolela esale pele ea ICR e ka bakoa ke bokhoni ba eona ba ho hapa li-clone tsa T tse nang le hlahala tse nang le antigen e itseng mohlomong le ea hlahala.

Ka ho sekaseka sebopeho sa dikokwana-hloko tsa hlahala ho sebediswa tatellano ya dijini tsa 16S rRNA disampoleng tsa AC-ICAM, sehlopha se hlwaile tshwaetso ya dikokwana-hloko (sephetho sa kotsi sa MBR) e nang le boleng bo matla ba ho bolela esale pele. Le hoja tshwaetso ena e nkilwe disampoleng tsa hlahala, ho ne ho ena le kamano e matla pakeng tsa colorectum e phetseng hantle le sephetho sa kotsi sa MBR sa hlahala, e leng se bontshang hore tshwaetso ena e ka hapa sebopeho sa dikokwana-hloko tsa mala sa bakudi. Ka ho kopanya dintlha tsa ICR le MBR, ho ne ho kgoneha ho hlwaya le ho netefatsa biomarker ya baithuti ba multi-omic e bolelang esale pele ho phela ho bakudi ba nang le kankere ya mala. Sete ya data ya multi-omic ya phuputso ena e fana ka mohlodi wa ho utlwisisa baeloji ya kankere ya mala hamolemo le ho thusa ho sibolla mekgwa ya kalafo e ikgethileng.

Referense:
Roelands, J., Kuppen, PJK, Ahmed, EI et al. Sehlahala se kopantsoeng, 'mele oa ho itšireletsa mafung le microbiome atlas ea mofetše oa colon. Nat Med 29, 1273–1286 (2023).